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12 RUE DE L’ÉCOLE DE MÉDECINE
75006 PARIS

DIRECTEUR DE LA PUBLICATION : Frédéric Dardel

RÉDACTEUR EN CHEF : Pierre-Yves Clausse

RÉDACTEURS : Jean-Christophe Piot, Pierre-Yves Clausse

CRÉDIT PHOTOS : Université Paris Descartes – ®F. POLETTI – istock2017

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Par ordre d’apparition dans le magazine : Frédéric Dardel, Jean-Michel Scherrmann, François Bouzom, Salima Hacein-Bey-Abina, Alain Fischer, Pauline Chauvin, Jean-François Toussaint, Luc Collard, Jean-Paul Gaudillière, Isabelle Varescon, Jean-Hugues Trouvin, Jérôme Peigné, Xavier Coumoul, Robert Barouki, Ariel Lindner, Marie Zins, Karine Audouze

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Médicaments d’aujourd’hui, médicaments de demain

Du remède d’apothicaire à la thérapie génique, il n’y a qu’un pas…de géant ! Les progrès scientifiques et technologiques de ces dernières décennies ont ouvert la voie de la guérison à des patients souffrant de maladies réputées incurables. Retour sur la grande épopée du gène avec Salima Hacein-Bey-Abina, Professeur d’Immunologie à l’Université Paris Descartes.

Salima Hacein-Bey-Abina,
Professeur d’Immunologie à l’Université Paris Descartes, Chef de service d’immunologie biologique du GH Paris Sud situé à l’hôpital Bicêtre.

Les médicaments de demain sont pour la plupart au stade de la recherche et du développement clinique. Ils puisent leur origine dans la longue histoire de la génétique. “La thérapie génique n’est pas un concept nouveau, puisque la notion selon laquelle du matériel génétique pourrait être utilisé pour traiter des maladies a émergé il y a déjà plusieurs décennies” explique Salima Hacein-Bey-Abina. Les années 60 voient apparaître le concept qu’un génome viral peut devenir partie intégrante d’un génome cellulaire. La décennie suivante marquera l’avènement de la technologie de l’ADN recombinant. Theodore Friedmann et Richard Roblin furent parmi les premiers à imaginer la modification des rétrovirus afin qu’ils transportent une information génétique capable de complémenter des défauts génétiques et de corriger des maladies. Hurair Vasken Aposhian, un autre pionnier de la thérapie génique, déclarait même dès 1970 que “si le rôle d’un médicament est de restaurer la fonction d’un processus physiologique particulier, alors l’ADN pourrait être considéré comme le médicament ultime.”

Des premières tentatives de transfert de gènes….
À la fin des années 1980, tout était prêt pour que les premiers essais cliniques de thérapie génique voient le jour. Le premier essai à avoir été conduit est une étude de marquage génique “gene-marking de lymphocytes T infiltrant les tumeurs, mené par le groupe de Steven Rosenberg en 1989”. “Mais le premier véritable essai clinique à visée thérapeutique a été initié en 1990 par le groupe de Mickael Blease à Bethesda chez des patients présentant une forme grave de déficit immunitaire combiné sévère (le déficit en adénosine déaminase (ADA))” poursuit-elle. La génétique ouvrait ainsi pour la première fois une voie thérapeutique possible pour les personnes souffrant de maladies héréditaires graves affectant le système immunitaire. Dès lors, les équipes de l’Université Paris Descartes de l’Inserm et l’AP-HP, travaillent en collaboration avec pour objectif de soigner des enfants atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X (DICS-X1). Cette maladie génétique rare est caractérisée par une absence totale de lymphocytes T (cellules responsables de la défense de l’organisme contre les infections) qui impose le confinement des enfants malades dès leur naissance dans des chambres stériles. Pour ces “bébés-bulle”, l’espoir de guérir passe par une greffe de moelle osseuse issue d’un donneur familial (idéalement un frère ou une sœur).

… à la thérapie génique !
En 1999, les équipes menées par les Professeurs Alain Fischer, Marina Cavazzana et Salima Hacein-Bey-Abina proposent une nouvelle méthode de thérapie génique qui permet de s’affranchir des risques liés à la greffe de moelle osseuse. Elle consiste à insérer une copie normale du gène altéré dans l’organisme des enfants malades. Pour cela, un échantillon de moelle osseuse est prélevé chez le patient, les cellules souches de la moelle osseuse sont alors manipulées ex vivo (en dehors de l’organisme) afin d’y insérer le gène médicament par l’intermédiaire d’un vecteur viral de type rétrovirus. Ce vecteur permet la pénétration du gène dans la cellule, son insertion au sein du génome et la production de la protéine défectueuse. Ces cellules souches corrigées, qui sont à l’origine des lymphocytes T, sont alors réinjectées au patient. Les premiers enfants ainsi traités par thérapie génique ont pu reconstituer un système immunitaire fonctionnel qui les a prémunis des infections à répétition. Certains d’entre eux ont néanmoins développé une leucémie à la suite de la thérapie. Cette complication était due à l’insertion du vecteur rétroviral dans des sites inappropriés. Malgré ces problèmes de toxicité liés au vecteur, les enfants traités ont montré une correction du phénotype du déficit immunitaire stable depuis 18 ans qui leur a permis de vivre normalement. “L’efficacité thérapeutique obtenue dans cette forme de DICS a apporté la preuve que la thérapie génique peut être un traitement à la fois puissant en termes d’efficacité et stable au cours du temps” nous explique Salima Hacein-Bey-Abina.

La thérapie génique peut être un traitement à la fois puissant en termes d’efficacité et stable au cours du temps.

Des applications dans de nombreuses pathologies
Depuis ces premiers succès, les progrès effectués ont permis d’envisager l’extension de la thérapie génique à de nombreuses autres pathologies. “Un certain nombre de défis techniques en matière de thérapie cellulaire et génique ont été surmontés après trois décennies de recherche fondamentale et translationnelle – dont la plupart ont été réalisées par des laboratoires académiques”. “Près de 2 000 essais cliniques de thérapie génique ont été initiés au cours des cinq dernières années, avec des percées majeures dans le traitement de l’hémophilie, des tumeurs solides, de la leucémie et de divers types de maladies oculaires. Ces résultats d’essais cliniques positifs ont suscité un intérêt et un engagement renouvelés de l’industrie biopharmaceutique” s’enthousiasme Salima Hacein-Bey-Abina.
Une nouvelle ère s’est ouverte dans laquelle le développement clinique de la thérapie cellulaire/génique se poursuit grâce à la collaboration entre des laboratoires universitaires, capables de fournir des conceptions de pointe et des savoir-faire dans le domaine des biothérapies, et des sociétés biopharmaceutiques, capables de remplir les exigences règlementaires en matière de fabrication. Ils fournissent l’infrastructure pour envisager ces nouvelles thérapies à une échelle commerciale. “Ce qui assurera maintenant le développement clinique des biothérapies à grande échelle, c’est principalement l’établissement de plates-formes technologiques évolutives qui permettent de développer des procédés de production de grade pharmaceutique capables de s’adapter aux évolutions scientifiques et à la capacité croissante de ciblage génique (gene editing). À cette condition, des traitements efficaces et sûrs contre des maladies actuellement incurables verront le jour et seront accessibles au plus grand nombre de patients” conclut-elle.

Trois questions, un expert

Alain Fischer,
Professeur d’immunologie pédiatrique et titulaire de la chaire de médecine expérimentale au Collège de France

Placée au cœur des débats en cette année 2017, la vaccination reste un moyen de prévention ayant sauvé des millions de vies à travers le monde. Seul outil efficace contre de nombreuses maladies d’hier, d’aujourd’hui et de demain, la bonne utilisation des vaccins représente un enjeu majeur de santé publique.

Comment expliquer une telle défiance envers les vaccins dans notre pays ?
Plusieurs facteurs expliquent ce phénomène. D’une part, les maladies infectieuses contre lesquelles les vaccins sont traditionnellement prescrits ont disparu ou quasiment disparu en France. Les vaccins sont en quelque sorte victime de leur succès et il n’y plus la même peur face à ces maladies. D’autre part, de nombreuses informations erronées sur la vaccination sont relayées dans l’opinion publique et contribuent grandement à augmenter la méfiance. L’un des arguments les plus souvent exposés de la part des anti-vaccins est que ces derniers contiennent des adjuvants (tel que l’aluminium) dangereux pour la santé. S’il est vrai qu’ils en contiennent afin de favoriser la réponse immunitaire, la littérature scientifique ne met pas en évidence d’effets nocifs. Certains scientifiques ont également relayé des informations erronées. C’est le cas d’une étude publiée par des chercheurs anglais à la fin des années 90 établissant un lien supposé entre le vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) et le développement de cas d’autisme chez certains enfants. Toutes les études menées à ce sujet ont depuis prouvé l’invalidité de ces thèses. Mais, une fois lancée dans l’opinion publique, une telle information marque les esprits et il est très difficile de donner de nouveau confiance à la population et notamment aux jeunes parents. Enfin, des campagnes de vaccination mal menées comme dans le cas de la grippe aviaire ont fortement décrédibilisé l’intérêt pourtant essentiel des vaccins.

En quoi la vaccination demeure si importante selon vous ?
Si de nombreuses maladies ont été contrôlées grâce à la vaccination, les microbes responsables de ces infections continuent à exister et sont toujours prêts à resurgir. Prenons l’exemple du vaccin contre la coqueluche, stoppé dans certains pays industrialisés où la maladie a fini par ressurgir quelques mois plus tard, en étant quelquefois mortelle chez les très jeunes nourrissons. Plus récemment, un enfant non vacciné est mort de la rougeole en Italie. En France, nous avons également connu une épidémie de rougeole qui a frappé plus de 25 000 personnes entre 2008 et 2015 et qui a provoqué 1 000 hospitalisations et 10 décès alors que cette maladie avait “presque” disparu. Autre exemple, le vaccin contre le méningocoque C, responsable de la méningite. Le taux de couverture de ce vaccin reste très insuffisant et plus de 100 cas de méningites provoquées par cette bactérie sont déclarés par an dans notre pays avec une mortalité de 10 à 20% et des séquelles très lourdes dans 20% des cas. Tout cela pourrait être évité en ayant recours à la vaccination. Se faire vacciner et faire vacciner ses enfants est un acte responsable car il permet de se protéger soi-même et les siens mais c’est aussi un acte citoyen car il permet de protéger les autres. En cela, la vaccination reste un axe incontournable dans les stratégies de prévention et d’amélioration de la santé publique.

Les mesures décidées par le gouvernement en matière d’obligation vaccinale vont elles dans le bon sens ?
Tout à fait ! La consultation citoyenne que j’ai dirigée à ce sujet en 2016 a donné lieu à un rapport remis au précédent gouvernement. Ce rapport préconise de passer à l’obligation vaccinale pour 11 vaccins*. Notre système actuel génère une grande incompréhension car seul trois vaccins sont obligatoires et les autres sont seulement recommandés. Il s’agit d’un archaïsme n’ayant aucune valeur scientifique car les vaccins recommandés sont tout aussi importants que les vaccins obligatoires. D’un point de vue strictement économique, les coûts engendrés par la vaccination obligatoire resteront bien inférieurs à ceux induits par les soins promulgués lorsque ces maladies se déclarent. Vacciner à l’avenir tous les enfants contre ces maladies permettra de diminuer grandement leur incidence dans la population générale et d’éviter ainsi de nombreux décès. Et à terme, comme nous l’avons évoqué dans notre rapport, il devrait être possible de lever le statut obligatoire et de fonder la vaccination sur la compréhension de son intérêt par tous, tant à titre individuel que collectif. Cela implique d’engager un effort d’éducation, d’information et de communication envers la population et les professionnels de santé.

* Diphtérie, tétanos, poliomyélite, coqueluche, hépatite B, Haemophius influenzae, pneumocoque, méningocoque C, rougeole, oreillons, rubéole.

MASTER BIOINGÉNIERIE : BIOTHÉRAPIES MOLÉCULAIRES ET CELLULAIRES
Ce master forme à deux grands champs d’application des biothérapies : la thérapie cellulaire (et génique) et les biomédicaments. La thérapie cellulaire et génique se différencie des biomédicaments, car elle utilise des produits « sur mesure » créés pour un patient donné. Les biomédicaments sont des macromolécules complexes, créées grâce aux biotechnologies par manipulation génétique d’organismes vivants.