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UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES
12 RUE DE L’ÉCOLE DE MÉDECINE
75006 PARIS

DIRECTEUR DE LA PUBLICATION : Frédéric Dardel

RÉDACTEUR EN CHEF : Pierre-Yves Clausse

RÉDACTEURS : Jean-Christophe Piot, Pierre-Yves Clausse

CRÉDIT PHOTOS : Université Paris Descartes – Philip Martin – istock2018

CONTRIBUTEURS :
Par ordre d’apparition dans le magazine : Michèle Rivière, François Goffinet, Élie Azria, Arlette Streri, Sylvain Missonnier, Lydia Morlet-Haïdara, Marie Mesnil, Clémentine Lequillerier, Yves Ville, Julie Steffann, Frédéric Bizard

CONCEPTION ET RÉALISATION : Caillé associés

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Opérer avant la naissance : enjeux et défis des thérapies fœtales

Maladies génétiques ou chromosomiques, infections, malformations et anomalies morphologiques… en quelques décennies, la détection des anomalies fœtales a bénéficié de l’essor des techniques d’échographie et du développement de programmes de dépistage qui ont permis le repérage anticipé d’une large gamme de pathologies. Si beaucoup peuvent être traitées après la naissance, d’autres peuvent malheureusement se développer in utero et conduire à la mort du fœtus ou du nouveau-né, ou à un handicap lourd. Si la chirurgie fœtale reste une exception, certaines interventions permettent de traiter ou d’améliorer l’état de ces minuscules patients.

Yves Ville,
Professeur de gynécologie-obstétrique à l’Université Paris Descartes et chef du service d’obstétrique et de médecine fœtale à l’hôpital Necker.

Le fœtus, un patient comme les autres ? Pratiquées depuis une cinquantaine d’années, les thérapies fœtales se sont en tout cas largement développées ces dernières décennies. “De quoi rendre plus “proches” les futurs nouveau-nés, souligne Yves Ville, professeur de gynécologie-obstétrique à l’Université Paris Descartes et chef du service d’obstétrique et de médecine fœtale à l’hôpital Necker. Le développement des techniques d’imagerie et d’échographie permet aujourd’hui de suivre en temps réel et avec une grande précision l’évolution du fœtus. Nous pouvons faire son bilan de manière presque aussi précise que si nous l’avions sous les yeux.” Et permettre un premier examen bien avant la naissance, dès trois mois de grossesse, avec à la clé un diagnostic plus juste et plus précoce en cas de problème.

Opérer avant la naissance, pourquoi ?
Une avancée utile : si la plupart des pathologies fœtales restent stables pendant la grossesse, certaines peuvent s’aggraver rapidement, jusqu’à entraîner le décès. C’est dans ce type de situation qu’intervenir in utero peut amener un bénéfice pour l’enfant. Au-delà des traitements médicamenteux administrés à la future mère pour atteindre le fœtus par le passage transplacentaire, les interventions chirurgicales ont d’abord consisté à ouvrir l’utérus, le temps de procéder à l’intervention. Or, ces techniques hautement invasives (laparotomie, hystérotomie) impliquent des risques considérables : accouchements prématurés, décollement du placenta, césarienne obligatoire pour l’accouchement de l’enfant traité et pour toute grossesse ultérieure… Là encore, la chirurgie prénatale a bénéficié de sérieux progrès techniques, notamment en matière de micro-endoscopie. À l’aide de tubes télescopiques et grâce à un guidage par échographie de gestes à l’aiguille, une partie des interventions sur le fœtus sont désormais réalisables par voie percutanée et sous anesthésie locale maternelle.

Interventions rares
Longtemps inimaginable, la possibilité d’opérer avant la naissance est aujourd’hui monnaie courante dans quelques grands centres de référence “du moins pour certaines interventions, précise Yves Ville qui souligne que si le registre de la thérapie fœtale est large, ses indications sont rares.” Le chirurgien, qui opère chaque année à Necker 200 fœtus sans ouvrir l’utérus de leurs futures mères, est lui-même le pionnier du geste le plus couramment pratiqué aujourd’hui en matière de chirurgie fœtale : le traitement du syndrome transfuseur/ transfusé, qui affecte les jumeaux monozygotes. Si chacun d’eux dispose le plus souvent de sa propre poche amniotique, ces derniers partagent en revanche le même placenta. La maladie fait que l’un des deux fœtus, le “donneur”, envoie à son détriment une grande partie de son volume sanguin à son jumeau, le “receveur” : tandis que le premier s’affaiblit, le second développe des malformations liées à un développement trop rapide ou à une surcharge cœur-rein.

Introduite en 1992, l’intervention consiste à coaguler au laser les communications vasculaires du placenta pour isoler les circulations sanguines des deux fœtus. Publiée en 2003 dans le New England Journal of Medicine, les résultats d’une étude randomisée sur 144 fœtus a fait date : alors que les deux jumeaux mouraient dans 9 cas sur 10, l’intervention permet aujourd’hui de sauver l’un d’entre eux dans 8 cas sur 10 et les deux dans 6 cas sur 10.

Le développement des techniques d’imagerie et d’échographie permet de suivre en temps réel et avec une grande précision l’évolution du fœtus

L’arbre et la forêt
Tournant dans l’histoire de la chirurgie fœtale, cette étude reste pourtant une exception en matière de chirurgie prénatale. Pour une raison simple : il n’est ni rapide, ni facile d’atteindre un tel niveau de preuve d’efficacité. “Non seulement nous faisons face à des pathologies graves et rares, explique l’obstétricien, mais les études randomisées doivent concerner des groupes de patients suffisamment homogènes pour avoir valeur de standard. L’un des défis de la médecine fœtale tient au fait que chaque cas est singulier.”

Le cas des hernies de coupole (voir encart) illustre cette difficulté à réunir un nombre suffisant de données auprès d’un nombre suffisant de fœtus, traités dans des conditions comparables : deux essais cliniques européens sont en cours pour évaluer le bénéfice de ces traitements en termes de survie – il pourrait doubler – et de morbidité, mais ils dureront plusieurs années. Idem pour le spina bifida, ce défaut de fermeture des vertèbres du bas du dos aux conséquences lourdes pour les patients : paralysie des membres, incontinence, affections du développement neurologique… En 2014, une première opération à utérus ouvert a été réalisée à Paris, dans le cadre d’un essai clinique qui concernera en tout dix cas, opérés de différentes manières.

En complément : interview vidéo d’Yves Ville sur la PMA et la GPA

Des enjeux éthiques lourds
À la rareté des cas s’ajoute une série d’enjeux éminemment éthiques qui contribuent à réduire le champ des interventions in utero dans la mesure où il ne saurait être question de passer au-delà de l’intérêt du fœtus comme de la femme enceinte, souligne le professeur Ville. “Face à une anomalie grave du fœtus, les parents sont confrontés à un choix intime et éminemment difficile : ne rien faire, accepter un geste thérapeutique ou choisir l’interruption médicale de grossesse (IMG).” Face à un risque de décès ou de séquelles particulièrement lourdes, les couples choisissent souvent l’IMG, une liberté intangible au regard du droit français comme de l’éthique médicale. “Dans tous les cas, le respect de l’autonomie de la patiente est un principe absolu. Notre accompagnement consiste à décrire aussi précisément que possible les différents parcours possibles, en apportant des éléments objectifs sur les chances de survie du futur bébé, risques et gravité d’éventuelles séquelles, degré de handicap, conséquences sur leur propre santé…” Au-delà du calcul risque-bénéfice d’une intervention sur le fœtus, c’est en effet la santé des futures mères qui est en jeu. “Les risques maternels doivent être acceptables. Au-delà des effets secondaires des médicaments qui leur sont administrés, le degré d’invasivité des gestes qui donnent accès au fœtus est déterminant pour la grossesse en cours comme pour une grossesse ultérieure.” Si les risques des interventions in utero sont à cet égard bien moindre que dans le cas des chirurgies à utérus ouvert, la réflexion éthique reste la même : “notre premier devoir est envers la mère.”

Et demain ?
La chirurgie fœtale n’en est qu’à ses débuts. Si elle peut compter sur un réseau de 49 centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal, la France souffre en revanche d’un manque de moyens alloués au suivi à long terme des survivants pour faire progresser les thérapies prénatales. Au sein de l’équipe de recherche hospitalo-universitaire FETUS, Yves Ville travaille avec d’autres chercheurs dans le cadre d’une approche transversale et multidisciplinaire à long terme, du diagnostic prénatal à la sortie de l’enfance. Trois axes prioritaires ont été définis. Le premier renvoie au suivi de cohortes phénotypées in utero, prises en charge dans la période périnatale et au long cours de façon multidisciplinaire sur le site de l’hôpital Necker. La deuxième concerne le projet LUMIERE, une plateforme universitaire unique en France, implantée sur le même site hospitalier et dédiée au développement des outils d’imagerie placentaire et d’imagerie du fœtus. Enfin, le troisième axe est dédié à l’innovation en thérapeutique fœtale, au travers d’une série de travaux de recherche d’abord engagés chez l’animal pour aboutir à une preuve de concept, avant d’être transposés chez l’homme dans le cadre d’essais cliniques. De quoi continuer à explorer un champ de recherche particulièrement riche en défis médicaux, mais aussi éthiques et sociétaux.

REPÈRES

  • Chaque année, 1 000 à 3 000 grossesses sont concernées par un acte de thérapie fœtale.
  • 15% des handicaps graves de l’enfant et du jeune adulte sont dus à des anomalies congénitales.
  • 20 000 nouveau-nés font chaque année l’objet d’un diagnostic d’anomalie congénitale.
  • Dans 75% des cas, le diagnostic est établi avant la naissance.
  • Avec 2 400 nouveaux cas chaque année, la trisomie 21 reste la première des anomalies congénitales.

Que sait-on soigner ?

Au-delà du traitement du syndrome transfuseur-transfusé, d’autres pathologies peuvent faire l’objet d’une intervention chirurgicale in utero, dont témoignent ces trois exemples.

La hernie de coupole
Maladie rare, la hernie de coupole est un défaut de fermeture du diaphragme qui laisse le contenu abdominal (intestins, foie, estomac…) remonter dans la cage thoracique, compromettant le développement normal des poumons. Si les cas les moins graves sont opérés à la naissance, un traitement chirurgical in utero peut être proposé lorsque le risque de décès ou de séquelles majeures devient trop important. L’intervention consiste à introduire un fœtoscope dans la gorge du fœtus, avant de gonfler un minuscule ballonnet sous ses cordes vocales pour réaliser une occlusion de la trachée. En emprisonnant les sécrétions pulmonaires dans les poumons, l’opération permet leur développement dans le thorax.

L’hypoplasie du ventricule gauche
Malformation cardiaque sévère, cette pathologie compromet le développement du cerveau du fœtus en raison d’une mauvaise oxygénation. Pour éviter des traitements post-natals particulièrement lourds et risqués, l’intervention in utero consiste à insérer un cathéter dans le cœur du fœtus et à gonfler un ballonnet pour dilater la valve et permettre d’obtenir deux ventricules à la naissance, ouvrant ainsi la voie à une réparation chirurgicale ultérieure plus complète.

Obstruction de l’appareil urinaire
La présence de valves au niveau de l’urètre peut entraîner chez le fœtus des lésions rénales irréversibles et compromettre l’écoulement de l’urine qui compose en partie le liquide amniotique. Le traitement in utero consiste à contourner l’obstacle en installant un drain entre la vessie et la cavité amniotique pour permettre de reconstituer une quantité suffisante de liquide, avant de traiter la cause de l’obstruction dans le cadre d’une opération post-natale.

DIU MÉDECINE FŒTALE
La médecine fœtale a pour but de dépister, avant la naissance, les pathologies chez un fœtus afin d’établir un pronostic, et de mettre en place une prise en charge et un traitement adapté. L’enseignement de la médecine fœtale est multidisciplinaire nécessitant des informations issues de six spécialités différentes : gynécologie-obstétrique, pédiatrie, chirurgie pédiatrique, génétique, radiodiagnostic et imagerie médicale. Le programme se propose d’aborder les pathologies fœtales dans leur globalité en faisant intervenir les différents spécialistes.